О.В.РЕШЕТЬКО, Н.В.ГОРШКОВА, К.А.ЛУЦЕВИЧ, А.М.СЕМИБРАТОВА, ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского Росздрава», Саратов

Доступные на фармацевтическом рынке большинства стран, в т.ч. и России, растительные продукты включают три категории. К первой относятся фитопрепараты, отпускаемые в аптеках без рецепта врача, регистрируемые как обычные ЛС, ко второй - биологически активные добавки к пище (БАД) из растений в виде различных лекарственных форм, и третью категорию составляют пищевые растительные добавки, реализуемые в виде чаев, сборов и т.п. При этом одно и то же лекарственное растение может быть доступно во всех трех категориях. Проблема дифференциации ЛС и БАД, к которым относятся и препараты на растительной основе, стоит довольно остро не только в России, но и в США, странах Европы.

Для большинства растительных продуктов отсутствуют научные данные по их активным компонентам и метаболитам, фармакокинетике и фармакодинамике, токсикологии, неблагоприятным побочным реакциям, эффектам при длительном применении, взаимодействию с обычными ЛС, пищей и алкоголем, применению у специфических групп пациентов (детей, пожилых), противопоказаниям и предостережениям применения во время беременности и кормящими женщинами.

Собранные за долгую историю применения эмпирические доказательства поддерживают широко принятую точку зрения о безопасности большинства растительных продуктов. Однако вследствие отсутствия механизма постмаркетингового фармаконадзора часто остаются неизвестными случаи неблагоприятных побочных реакций (НПР) растительных продуктов и причины их возникновения. Недостаточный мониторинг НПР означает, что профиль безопасности ЛС растительного происхождения обычно ограничен исследованиями на животных, клиническими наблюдениями или предположением на основе известных фармакологических данных. Поэтому актуальным является изучение применимости к растительным средствам стандартных методов доказательной медицины путем проведения рандомизированных клинических исследований (контролируемых либо применением плацебо, либо активным лечением) [2] и установление строго научной доказательной базы их безопасности и эффективности.

Являясь «пограничными» продуктами, БАД находятся в области особого интереса регуляторных органов. Не являясь ЛС, они легко могут вводить в заблуждение потребителей, что является заботой регуляторных органов. Если продукт не регистрируется как ЛС, производитель не вправе упоминать о профилактической либо терапевтической эффективности.

Регуляторный статус растительных продуктов: мировой опыт

Когда во второй половине XX века стали разрабатываться основы законодательной базы обращения на рынке фармацевтических продуктов, в большинстве стран правовому статусу ЛС растительного происхождения было уделено мало внимания [4]. В связи с этим необходимо отметить важность рекомендованной Европейским агентством по контролю медикаментов (EMEA) дефиниции «лекарственный растительный продукт» - это продукт, состоящий исключительно из растительного материала или растительного препарата [5]. В соответствии с этим определением к ЛС растительного происхождения не относятся полученные из растений чистые химические соединения, например ментол, морфин или хинин, а также препараты, содержащие по терапевтическим соображениям нерастительные ингредиенты. Безопасное использование растительных продуктов требует надлежащего регулирования. В этой связи интересен опыт развитых стран с привлечением механизмов международной гармонизации в сфере обеспечения безопасности, эффективности и качества ЛС растительного происхождения.

Существующее законодательство в США предписывает регулировать обращение средств растительного происхождения подобно продуктам питания, и от производителей не требуется доказывать их терапевтическую эффективность, качество, безопасность или проводить перед выводом на рынок клинические испытания и другие исследования [6]. До 1994 г. регулирование обращения растительных продуктов осуществлялось Управлением по пищевым продуктам и лекарственным средствам (FDA) США, однако по правилам, отличным от регулирования рецептурных и безрецептурных ЛС. При этом полномочия FDA по регулированию обращения БАД обеспечивали принятые в 1958 г. поправки к Закону о пищевых продуктах, лекарственных препаратах и косметических средствах. В 1992 г. в составе FDA была создана специальная структура, призванная заниматься сбором и анализом информации о пищевых добавках.

В это же время возник спор между FDA и представителями организаций, связанных с производством, распространением и применением БАД. Спор касался главным образом безопасности добавок и понятия «health claims», термина, обозначающего претензии БАД на лечебное и профилактическое действие в организме. В конце октября 1994 г. Конгрессом США был принят специальный законодательный акт по БАД «О внесении изменений в Федеральный акт о пищевых продуктах, лекарственных препаратах и косметических средствах с целью установления стандартов по отношению к пищевым добавкам» (DSHEA). Закон разграничил понятие пищевой добавки и ЛС и существенно изменил роль FDA в регулировании этих продуктов [7]. Большинством специалистов было отмечено, что одним из последствий принятия документа стало более слабое регулирование обращения добавок в отличие от обычных ЛС растительных продуктов [8]. Введенный Законом термин «пищевая добавка» облегчил маркетинговое продвижение средств растительного происхождения. Согласно положениям DSHEA для производства и вывода БАД на рынок не требуется получения одобрения или регистрации FDA за исключением БАД с содержанием нового пищевого ингредиента. Производители ответственны за установление собственных руководств по практике производства, и правила FDA не гарантируют идентичность, чистоту, качество, состав или концентрацию действующих веществ БАД.

За рекламу БАД, включая печатание и распространение рекламных материалов, каталоги, материалы прямого маркетинга и маркетинг в Интернете, ответственна Федеральная торговая комиссия (Federal Trade Commission, FTC).

В оценке клинической эффективности, как и безопасности растительных продуктов, заинтересованы не производители, у которых нет для этого побудительных причин, а государственные структуры, обладающие финансовыми средствами. В США в рамках Национальных институтов здоровья (NIH) существуют Национальный центр комплементарной и альтернативной медицины (NCCAM) и Управление по БАД (ODS). Если NCCAM обладает финансовыми средствами, то ODS действует на основе мандата Конгресса США, в котором есть четкое определение - «инициировать исследование лекарственных растений в основных научно-исследовательских институтах США». Основные задачи исследовательских центров по БАД, деятельность которых организует и контролирует ODS: идентифицировать и характеризовать лекарственные растения; устанавливать их биодоступность и биологическую активность; идентифицировать активный компонент(ы) и исследовать механизм(ы) действия; осуществлять клиническую оценку (фаза I и фаза II).

Согласно DSHEA от производителей пищевых добавок не требовалось сообщать в FDA о серьезных НПР, полученных ими от потребителей или работников здравоохранения. Спустя десятилетие после принятия DSHEA, в США различными общественными медицинскими организациями для защиты потребителей были разработаны рекомендации для нового законодательства о БАД [9,10]. Результатом стало принятие в 2006 г. законодательного акта (DSNDCPA), обязывающего производителей, а также структуры, занимающиеся расфасовыванием или распространением пищевых добавок, сообщать в FDA о серьезных НПР в пределах 15 рабочих дней после получения такого сигнала [11]. Европейское законодательство нацелено на установление единых правил для всех государств-членов

Сообщества в отношении регистрации и обращения БАД, включающих и растительные продукты. Согласно законодательным нормам ЕС продукция может относиться либо к пищевым продуктам, либо к ЛС, но не к тем и другим одновременно. В целях гармонизации в рамках ЕС были предприняты поэтапно две законодательные меры. Так, в 1999 г. была принята директива ЕС, разрешающая производителям использование литературных данных для доказательства безопасности и эффективности так называемых хорошо установленных ЛС (well-established medicines). Претендентам на получение разрешения на маркетинг больше не требовалось предоставлять данные доклинических тестов и клинических испытаний, если они могли продемонстрировать посредством детальных ссылок на опубликованные в научной литературе данные, что для данного растительного продукта установлены медицинские показания, признана эффективность и доступный уровень безопасности [5].

Директива ЕС «О гармонизации правовых норм членов ЕС в отношении биологических добавок к пище» (2004/24/EC), вносящая поправку статьи 16 в директиве ЕС 2001/83/ЕС, требует от стран-членов установить упрощенную процедуру регистрации растительных продуктов, не подпадающих под критерии для регистрации ЛС [12,13].

Решение о регистрации ЛС растительного происхождения должно приниматься на основании ряда критериев и оценочных заключений. Так, растительный препарат должен содержать один или более исключительно растительных ингредиентов, добавление витаминов или минеральных веществ допускается, только если их безопасность хорошо установлена и их действие дополняет таковое растительных продуктов. Продукты должны иметь установленную эффективность и дозировку и назначаться внутрь, наружно или ингаляционно. Их безопасность и эффективность должны быть подтверждены данными традиционного использования. Данная директива также предусматривает создание специального комитета по растительным продуктам в структуре EMEA, в обязанности которого входит создание монографий на растительные средства и перечня растительных субстанций и препаратов, которые могут быть зарегистрированы в качестве традиционных растительных ЛС.

Однако ряд важных вопросов требует дальнейшего решения [14]. Во-первых, промышленное производство фитопрепаратов требует дополнительного контроля параметров качества и безопасности растительного сырья. Во-вторых, нуждаются в уточнении детали регулирования, особенно в отношении растений, одновременно являющихся ЛС и пищевыми добавками. При этом, несмотря на позитивные перечни и монографии по лекарственным растениям, отсутствуют гарантии того, что все растительные продукты лицензированы на основе одних и тех же химических и фармакологических свойств. В-третьих, традиционный опыт применения не всегда является надежным инструментом определения редких или поздних нежелательных реакций, особенно в сочетании с применением обычных ЛС. Наконец, наиболее противоречив двойной стандарт для различных категорий ЛС. Так, требуемое научное доказательство эффективности для обычных медикаментов отсутствует для растительных препаратов, пока для них не возникает проблем с безопасностью, и они маркированы как «традиционно используемые».

В России для выведения БАД на рынок в настоящее время существует система Государственной экспертизы, возложенная на Федеральную службу по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор) РФ, результатом которой является санитарно-эпидемиологическое заключение, подтверждающее безопасность, но не эффективность БАД [15].

Проблема безопасности растительных продуктов: миф или реальность?

Наряду с частым отсутствием доказательства эффективности и информации о фармакологически активных компонентах, наблюдаются колебания качественных и количественных параметров как между продуктами, так и в пределах одного продукта, отсутствует мониторинг за условиями заготовки и хранения растительного сырья, контаминацией и фальсификацией фитопрепаратов. Как следствие, когда используются неочищенные препараты из экстрактов растительного сырья, реальная доза активных компонентов часто варьирует, непредсказуема или просто неизвестна [16]. Это является главным отличием растительных продуктов от обычных ЛС, оказывающее влияние на сообщения о НПР и последующий их анализ в системе фармаконадзора.

Для растительного сырья, как природного продукта, характерно отсутствие стандартного состава действующих компонентов, насчитывающих в ряде случаев нескольких сотен, причем профиль их содержания варьирует в разных частях растения (корни, листья, стебли, зерна) и подвержен влиянию климатогеографического расположения, времени сбора, условий переработки и хранения.

Таким образом, особое значение в отношении фитопрепаратов имеет вопрос их производства и контроля качества. Хотя стандартизация и качество растительных продуктов эволюционируют, однако они остаются добровольным делом производителей. Вследствие этого следует отметить, что фитопрепараты различных производителей могут значительно отличаться. Так, анализ восьми препаратов из травы зверобоя (Hypericum perforatum), доступных на рынке США, показал, что содержание активного вещества гиперфорина варьировала от 0,01 до 1,89%, и только в двух из них содержание гиперфорина было достаточным для антидепрессивного эффекта [17].

Таким образом, вариабельность в составе и содержании действующих веществ растительного продукта параллельно с разнообразием техники их экстракции и технологических процессов, осуществляемых различными производителями, приводит к вариабельности качества коммерчески доступных растительных препаратов на рынке. Однако производители, работающие по стандартам GMP (Good Manufacturing Practice), в настоящее время производят стандартизированные растительные экстракты, достигая соответствующего фармацевтического уровня.

Например, стандартизированные экстракты гинкго (Ginkgo biloba) содержат 22-27% флавоноидных гликозидов, 5-7% терпенолактонов и менее чем 5 частей на миллион гинкголиковой кислоты, являющейся сильным аллергеном. При этом для многих растений активные компоненты не известны, в этом случае стандартизация ведется по содержанию определенного маркерного соединения, допуская взаимосвязь между количествами его и неизвестного активного компонента. В других случаях появляются данные о новых активных соединениях, содержащихся в растении. Например, долгое время гиперицин считался главным действующим компонентом травы зверобоя (Hypericum perforatum), с которым связан антидепрессивный эффект экстрактов последнего и по которому стандартизируют его препараты. Однако новые экспериментальные и клинические исследования показали, что основным антидепрессантом является гиперфорин. Тем не менее экстракты зверобоя продолжают стандартизировать по содержанию гиперицина, т.к. гиперфорин является нестабильным соединением [1,17].

Для ЛС растительного происхождения доказательства эффективности и безопасности могут быть экстраполированы только на препараты из одного и того же вида растения со сходным профилем содержания активных веществ. Например, большинство клинических исследований гинкго проводилось со стандартизированными экстрактами его листьев Egb-761 и LI-1370, хотя другие препараты листьев гинкго, например настойки и чаи, могут иметь другой профиль содержания активных веществ. Однако большинство систематизированных обзоров и метаанализ клинических исследований растительных препаратов игнорируют важные детали тестируемого продукта, в частности его лекарственную форму (таблетки, капсулы, настойки, желе). Вместе с тем посредством систематизированных обзоров рандомизированных контролируемых клинических исследований получены доказательства эффективности ряда стандартизированных экстрактов из растительного сырья в некоторых клинических ситуациях. Например, препараты из стандартизированных экстрактов травы зверобоя продырявленного облегчают симптомы легких и умеренных форм депрессии [17].

Контаминация лекарственного растительного сырья, поступающего из Азии, также является проблемой их безопасного использования. Например, в 1990-х годах в Бельгии и Великобритании наблюдались серьезные нефротоксические осложнения у лиц, принимавших китайские травы (Stephania tetranda и Clematis armandii) с целью похудения, которые оказались контаминированы аристолохией (Aristolochia sp.) - растением, содержащим аристолохиновые кислоты, являющиеся генными канцерогенами и поражающие почки.

Контаминация также является серьезной проблемой, когда растительные препараты содержат непродекларированные активные компоненты, являющиеся синтетическими медикаментами. Например, в препаратах из китайских трав обнаруживались мефенамовая кислота и диазепам. В аюрведических средствах содержание тяжелых металлов, загрязняющих их во время производственного процесса, превышало допустимые санитарно-гигиенические нормы [18]. Часто различные растительные продукты используются вместе, и возможность взаимодействия между ними и обычными ЛС поднимает важный вопрос, придающий особое значение частоте привычки потребителей к самолечению [19,20]. При этом часто отмечается совместное назначение растительных продуктов и гомеопатических ЛС [21].

Ситуация в области стандартизации и качества, а в итоге безопасности ЛС растительного происхождения должна значительно улучшиться в связи с выпуском FDA в 2007 г. руководства современной Надлежащей практики производства пищевых добавок (GMP). Согласно стандартам cGMP от производителей требуется контролировать процесс производства пищевых добавок с целью соответствия их стандартам качества. Кроме того, каждый маркетированный в США продукт должен соответствовать требованиям спецификации, когда исключена контаминация конечного продукта [24]. Вместе с тем рекомендации cGMP также включены и в стандарты USP, в которых обсуждаются используемые в производстве пищевых добавок процедуры, оборудование и механизмы контроля [25].